بلاگ

DCAD-S منفی و پاسخ گاو

با تغذیه­‌ مواد معدنی که حاوی کلر و/یا گوگرد (به شکل سولفات) هستند مقدار زیادی آنیون وارد بدن گاو می‌شود. در پاسخ، بدن گاو وارد وضعیتی از اسیدوز متابولیکی می‌شود که دو تغییر کلیدی را به دنبال دارد:

۱. کاهش pH خون؛

۲. کاهش pH ادرار.

pH پایین‌تر خون باعث می‌شود که استخوان‌ها و کلیه‌ها نسبت به هورمون پاراتیروئید يا پاراتورمون (PTH) حساس‌تر شوند. PTH در اين حالت داراي چندين وظيفه­ اصلی است:

• PTH با استخوان‌ها تعامل کرده و آزادسازی کلسیم از ذخایر استخوانی را افزایش می‌­دهد؛
• PTH در کلیه‌ها بازجذب کلسیم از ادرار را افزایش داده و هم‌زمان دفع فسفات از ادرار را نيز زياد می‌کند؛.
• PTH سبب افزايش توليد ويتامين D₃ در کليه­‌ها می­‌شود. بايد توجه داشت که بخشی از بيوسنتز ويتامين D₃ در کليه‌­ها انجام می‌­شود. افزايش توليد ويتامين D₃ موجب افزايش جذب کلسيم از دستگاه گوارش می‌­‌شود.

مکانیسم عمل PTH بر روی کلیه­‌ها (مورد دوم، کاهش pH ادرار):

1. افزایش بازجذب کلسیم: PTH مستقیماً بر روی لوله‌های کلیوی اثر گذاشته و بازجذب کلسیم را از ادرار به خون افزایش می‌دهد. این کار باعث می‌شود کلسیم کمتری در ادرار نهایی وارد شود و سطح کلسیم خون بالا برود.
2. افزایش دفع فسفات: در کنار افزایش بازجذب کلسیم، PTH باعث کاهش بازجذب فسفات از ادرار می‌شود. در نتیجه، دفع فسفات از راه ادرار افزایش می‌یابد. این کار به‌طور غیرمستقیم به افزایش سطح کلسیم خون کمک می‌کند، زیرا کلسیم و فسفات در خون تمایل به تشکیل نمک‌های کريستالی نامحلول دارند (که پديده­اي نامطلوب براي بدن است). با دفع فسفات، کلسیم بیشتری به‌صورت آزاد در خون باقی می‌ماند.
3. فعال­سازی ويتامين D₃: PTH با فعال­سازي آنزیم 1α-hydroxylase موجود در کلیه،  25hydroxycholecalciferol  را به 1,25dihydroxycholecalciferol يا همان ويتامين D₃ فعال تبديل می­‌کند. ویتامین D₃ فعال‌شده، نیز به‌نوبه خود جذب کلسیم از روده را افزایش می‌دهد.

بااینکه در شکل کلاسيک، هورمون PTH بايد سبب افزايش بازجذب کلسيم از ادرار و کاهش دفع آن از راه ادرار شود، ولي نتيجه­  استفاده از نمک­‌های آنيونيک در گاو شيری از اين ديدگاه (کاهش دفع کلسيم از ادرار) کاملاً برعکس است! يعني PTH سبب افزايش دفع کلسيم از ادرار می­‌شود! این یک پارادوکس (رويدادهای متناقض) مهم و کلیدی در فیزیولوژی گاو شیری است و نياز به يک تحليل دقيق فيزيولوژيکی دارد. این سناریو، یک استثناء مهم از کارکرد کلاسیک PTH را نشان می‌دهد که به دلیل ایجاد یک حالت متابولیک ويژه (اسیدوز متابولیک خفیف ناشی از جیره­‌ آنیونی) رخ می‌دهد. حال به بررسی اين پارادوکس می­‌پردازيم؛ يعني چرا با وجود PTH بالا، دفع کلسیم از ادرار افزایش می‌یابد؟

سه دليل اصلي برای اين پارادوکس وجود دارد:

۱. اسیدی شدن محیط کلیه (اسیدوز متابولیک)

– نمک‌های آنیونیک (مانند کلرید و سولفات)، تعادل اسید و باز بدن گاو را به سمت اسیدوز متابولیکی خفیف شيفت می­‌دهند. اين اسيدوز به معنای بالا رفتن غلظت يون­‌های ⁺H در خون است؛

– بدن برای دفع یون‌های هیدروژن اضافی (⁺H) و تصحیح این اسیدوز، مکانیسم‌های جبرانی را در کلیه به کار می‌گیرد.

۲. رقابت ميان دفع یون هیدروژن و بازجذب کلسیم

– بازجذب کلسیم در لوله‌های کلیوی به‌­طور عمده توسط یک کانال اختصاصی به نام TRPV5 انجام می‌شود. کانال TRPV5 در غشای آپیکال (رأسی، Apical) سلول‌های لوله­‌ کلیوی قرار دارد. TRPV5 یک کانال یونی اختصاصی برای کلسیم (Ca²⁺) است. محرک باز شدن کانال، هورمون PTH و همچنین فرم فعال ویتامین D₃ است. هر دوی آن­‌ها بيان ژن­‌های سازنده و فعالیت این کانال را افزایش می‌دهند. هنگامی‌که TRPV5 باز می‌شود، یون‌های کلسیم (⁺Ca²) به دلیل گرادیان غلظت (غلظت کلسیم در ادرار بالا و پتانسیل منفی داخل سلول) به‌صورت غیرفعال به داخل سلول جریان می‌یابند. پس از ورود به سلول، کلسیم از فضای سیتوپلاسم گذر کرده تا به غشای پايه برسد. سپس کلسيم توسط ترانسپورترهای ويژه­‌ای با پديده­ انتقال فعال و مصرف ATP به خون پمپاژ می­‌شود. شرايط اسيدي کليه سبب مهار کانال TRPV5 شده و بازجذب کلسيم از ادرار را مختل می­‌کند. بدين ترتيب کلسيم از راه ادرار دفع می‌­شود؛

– در شرایط اسیدوز، کلیه اولویت بالاتری برای دفع یون‌های هیدروژن (⁺H) قائل می‌شود تا بازجذب کلسيم. این دفع ⁺H از راه مکانیسم‌هایی صورت می‌گیرد که به‌طور رقابتی با مکانیسم بازجذب کلسیم تداخل دارند. به زبان ساده، هنگامی‌که کلیه مشغول دفع مقادیر زیاد ⁺H است، کارایی آن برای بازجذب کلسیم کاهش می‌یابد. این یک “تضاد منافع” فیزیولوژیک در سطح سلول‌های کلیوی است.

۳. افزایش دفع فسفات و نقش آن

– همان­گونه که پیش‌ازاین گفته شد، PTH باعث افزایش دفع فسفات از ادرار می‌شود؛

– فسفات در ادرار به‌صورت یون‌های فسفات (^–PO₄³) وجود دارد. این یون‌ها می‌توانند با کلسیم (⁺Ca²) ترکیب شده و تشکیل نمک‌های کلسیم فسفاتِ نسبتاً نامحلول Ca₃(PO₄)₂ را بدهند؛

– در ادرار اسیدی، حلالیت این نمک‌ها کاهش می‌یابد. در نتیجه، احتمال تشکیل کریستال‌های ریز کلسیم فسفات در لوله‌های کلیوی بیشتر می‌شود. این رسوبات نیز به‌نوبه خود مانع از بازجذب مؤثر کلسیم می‌شوند و آن را در مسیر ادرار “به دام” می‌اندازند (به ديگر سخن، يون کلسيمِ محلولي وجود ندارد که بازجذب شود، زيرا نمک نامحلول کلسيم فسفات، کلسيم را در ساختار خود نگه مي­دارد).

براي حفظ تعادل يون­‌های منفی بدن، کلر اضافی که از راه نمک‌­های آنيونيک کلردار (مانند کلريد آمونيوم يا کلريد کلسيم) وارد بدن شده است، از راه ادرار دفع می‌شود. همين حالت براي يون­‌های سولفات (داراي گوگرد) نيز وجود دارد؛ يعنی گوگرد اضافی که از راه نمک‌­های آنيونيک گوگرددار (مانند سولفات آمونيوم) وارد بدن شده است، از راه ادرار دفع می‌شود. مجموع دفع آنيون­‌ها اسيدی يعني فسفات (ناشی از برداشت کلسيم فسفات از استخوان­‌ها)، کلريد (Cl^–) و سولفات (^–SO₄) ناشی از نمک‌­های آنیونیک، منجر به اسيدي شدن ادرار می­‌شود.

در کُل می­‌توان گفت که هم‌زمان با کاهش pH ادرار به دليل دفع آنيون­‌های اسيدساز (فسفات، کلريد و سولفات)، کلسيم نيز از ادرار دفع می‌شود. دفع اين کلسيم (که نوعی کاتيون قليايی است) مانع اُفت بیش‌ازحد pH (اسيدی شدن) ادرار می‌­شود. این سه مکانیسمِ هم‌زمان (دفع کلسیم توسط کلیه، آزادسازی کلسیم توسط استخوان‌ها، و افزایش جذب کلسیم از جيره) با همکاری يکديگر، مقادير مناسبی از کلسيم قابل‌دسترس را در اختيار جانور قرار می‌دهند.

حال اين پرسش مطرح است که آيا دفع بیش‌ازحد کلسيم (و فسفر) از راه ادرار، براي بدن مضر نيست؟ بايد گفت که در دوره­ پيش از زايمان، دفع موقتی و کوتاه‌مدت (21 روزه) کلسيم نه‌تنها برای بدن مضر نيست، بلکه این دفع کلسیم، سیگنال‌هایی به استخوان‌ها می‌فرستد تا مقادیر بیشتری از ذخایر کلسیم خود را به جریان خون آزاد کنند. در واقع این افزایش دفع کلسیم در دوره پیش از زایمان، یک “تمرین” ضروری برای بدن گاو است تا بتواند مکانيسم برداشت و آزادسازی کلسيم از استخوان­‌ها خود را براي روز مبادا (زايمان و توليد شير) آماده و فعال نگه دارد. اين پديده در مجموع منجر به پوکی استخوان می‌شود ولی مادامی که دوره­ زمانی استفاده از نمک­‌های آنيونيک کمتر از 30 روز باشد، اين پوکی استخوان ناچيز بوده و پس از قطع مصرف نمک‌­های آنيونيک به‌سرعت برطرف می‌شود.